นพ.ชุมศักดิ์ พฤกษาพงษ์

ในการตรวจรักษาที่คลินิกแห่งหนึ่งคุณหมอ เจ้าของคลินิกใช้ไม้พันสำลีป้ายกระพุ้งแก้ม ของคนไข้วัยเด็กคนหนึ่ง เพื่อนำน้ำเมือกในช่องปากไปตรวจในเครื่องที่ติดตั้งไว้ในคลินิกแห่งนั้น เครื่องจะแยกดีเอ็นเอจากเซลล์เยื่อเมือก แล้วเปรียบเทียบกับต้นแบบยีนที่บรรจุไว้ในไมโครชิป ไม่กี่นาทีต่อมา คอมพิวเตอร์ก็พิมพ์รายงานออกมาอย่างละเอียดว่า พันธุกรรมของเด็ก ที่สืบทอดมาจากพ่อแม่ส่วนใหญ่ยังดีอยู่ แต่มีบางยีนที่บ่งบอกว่าจะทำให้เป็นโรคผิวหนังได้ง่าย ดังนั้นควรเริ่มต้นโดยการหลีกเลี่ยง การสัมผัสแสงแดดมากจนเกินไป นอกจากนั้นยังมีบางหน่วยพันธุกรรมที่บ่งชี้ว่า เด็กคนนี้จะเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ง่ายเมื่อเติบใหญ่ ดังนั้นพอถึงอายุ 2 ขวบแล้ว เด็กควรจะเริ่มอาหารไขมันต่ำ ใยอาหารสูงไปตลอดชีวิต

สิ่งที่บรรยายนำมานี้ ยังไม่เกิดขึ้นจริง ในขณะนี้แต่จากความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์ การแพทย์ ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วโดยเฉพาะ ในการถอดรหัสพันธุกรรมมนุษย์สำเร็จนี้จะนำไปสู่ การใช้พันธุกรรม (gene) มาวินิจฉัยป้องกันและ รักษาโรคได้ เพราะเกือบจะทุกโรคเลยก็ว่าได้มี ความเกี่ยวข้องกับพันธุกรรมนั้นไม่มากก็น้อย ข้อสำคัญคือเรากำลังจะก้าวเข้าสู่ระยะที่มนุษย์ สามารถพยากรณ์การเกิดโรคได้ก่อนโรคเกิดจริงๆ ดังนั้นการรักษาจะมุ่งตรงไปที่การป้องกัน บรรดาบริษัทยาต่างเร่งรัดพัฒนายาซึ่งออกฤทธิ์

ประวัติศาสตร์ของพันธุกรรมบำบัด ค.ศ. 1944 มนุษย์เรียนรู้ว่า ดีเอ็นเอเป็นสารพันธุกรรม ค.ศ. 1953 รู้โครงสร้างของ DNA ค.ศ. 1976 พบยีนก่อมะเร็ง (cancer gene) ตัวแรก ค.ศ. 1991 เริ่มพันธุกรรมบำบัด ในห้องทดลอง ค.ศ. 1992 เริ่มพันธุกรรมบำบัดในมนุษย์ ค.ศ. 1996 เริ่มพันธุกรรมบำบัด มะเร็งต่อมลูกหมาก ค.ศ. 1997 มีคนไข้ราว 3,000 คน ที่ผ่านการทดลองรับพันธุกรรมบำบัด

ทำลายหน่วยพันธุกรรมที่เป็นอันตราย ทำลายหน่วยพันธุกรรมที่เป็นอันตรายหรือให้หน่วยโปรตีนที่จะไปทดแทนส่วนที่ขาดหายไป

นักวิจัยคาดว่า ภายใน 20-25 ปี ข้างหน้านี้ มนุษย์จะค้นพบยีนนับร้อยตัวที่บ่งชี้ ความโน้มเอียงของการเกิดโรค

พันธุกรรมของมนุษย์ (human genome) เป็นรูปเกลียวขั้นบันได (double helix) ดีเอ็นเอ (DNA) ที่อยู่ในยีนประกอบด้วยสารเคมีหลายพันล้านตัวอักษรเชื่อมต่อกันเหมือนทางหลวงเชื่อมจังหวัดต่างๆ เพียงแต่ว่าสิ่งเหล่านี้เกิดขึ้นภายในนิวเคลียสหรือไข่แดงของเซลล์ และมีความสำคัญ เทียบได้กับการเป็นแบบพิมพ์เขียวของร่างกายมนุษย์ ซึ่งเมื่อตรวจสอบวิจัยจนได้ครบถ้วนแล้ว ก็จะเป็นแผนที่พันธุกรรมมนุษย์ที่เอื้อประโยชน์มหาศาล

จนถึงกลางปี 2539 มนุษย์ได้ตรวจพบพันธุกรรมมากกว่า 6,000 หน่วยแล้ว โดยหลายหน่วยเป็นยีนผิดปกติที่ก่อโรค เช่น ทำให้เกิดมะเร็งเต้านม (ยีน BRCA 1) ยีนอย่างนี้ สามารถนำมาดัดแปลงเป็นวิธีตรวจวินิจฉัยโรคได้ และในอนาคตจะแก้ไขให้ปกติได้ด้วยพันธุกรรมบำบัด

เมื่อปี พ.ศ. 2543 สถาบันสุขภาพแห่งชาติของสหรัฐอเมริกา (NIH) ได้รับเด็กหญิงวัย 4 ขวบ ชื่อ อะชานตี เดอซิลวา ซึ่งป่วยด้วยโรคขาดภูมิคุ้มกันอย่างรุนแรง (severe immune deficiency disease) เนื่องจากเธอมียีนผิดปกติที่ไม่สั่งการสร้างเอ็นไซม์สำคัญของชีวิต นักวิจัยแก้ไขโดยการดูดเม็ดเลือดขาว ของเด็กหญิงคนนี้มาเพาะเลี้ยงกับไวรัสที่ตกแต่งพันธุวิศวกรรมให้มียีนปกติล่วงหน้าแล้ว ขณะเพาะเลี้ยงอยู่นี้ไวรัสจะเข้าสู่เซลล์ เม็ดเลือดขาวที่ผิดปกติของเด็ก จากนั้นหมอก็ฉีดเม็ดเลือดดังกล่าว กลับเข้าสู่กระแสโลหิตของเดิม เซลล์ซึ่งขณะนี้มียีนปกติแล้วจะเริ่มสร้างเอ็นไซม์ที่เหมาะสม จนเด็กหญิงเดอซิลวามีชีวิตที่ปกติขึ้น

หลักการทำพันธุกรรมบำบัดจะคล้ายๆ กับการสร้างระเบิดที่ชาญฉลาดหรือระเบิดอัจฉริยะ (smart bomb) แต่เป็นระเบิดที่มีดีเอ็นเอเป็นดินระเบิด พอเดินทางถึงเป้าหมายแล้วจะต้องมีกลไก ทำให้ระเบิดในเวลาและสถานที่ที่ถูกต้อง กลไกที่ว่านี้ยังต้องพัฒนาอีกมาก

ระเบิดอัจฉริยะที่กล่าวไปแล้วนั้น คือความพยายามของมนุษย์ที่จะหาพาหนะช่วยพายีนดี ไปชดเชยทดแทนยีนไม่ดี เรียกว่า "พาหนะนำยีน" (gene vehicle หรือ vector) ซึ่งขณะนี้พบว่า ยานพาหนะที่ดีที่สุดคือ ไวรัส

พูดถึงไวรัสแล้ว ท่านผู้อ่านก็จะนึกถึงโรคภัยไข้เจ็บทันที เพราะคงไม่มีใครนึกว่าไวรัสจะเป็นเพื่อน หรือสัตว์เลี้ยงอันซื่อสัตย์ของมนุษย์ได้ แต่ถ้าจะให้เปรียบเทียบก็คือเหมือนกับการนำม้าพยศมาฝึกจนเชื่อง แล้วทำประโยชน์ให้แก่เรามากมาย

หลักการคือ ไวรัสนั้นจริงๆ แล้วมันคือเปลือกโปรตีนที่มีดีเอ็นเออยู่ข้างใน (เป็นหน่วยชีวิตที่เล็กกว่าเซลล์) ถ้าเราสามารถดัดแปลงยีนที่อยู่ในดีเอ็นเอได้บ้างจุด จากนั้นส่งเข้าไปในร่างกาย ไวรัสที่ส่งเข้าไป จะบุกเข้าไปภายในเซลล์ตามธรรมชาติของมันเมื่อเข้าสู่เซลล์แล้วก็จะยึดเซลล์นั้น แล้วสั่งการให้ทำตามที่ตนต้องการ

ข้อเสียคือ ไวรัสที่เราเอามาดัดแปลงเป็นระเบิดอัจฉริยะนั้นจะบุกรุกเข้าไปในเซลล์ทุกเซลล์ของร่างกาย ซึ่งเป็นการนอกเหนือจากเป้าหมายที่เราต้องการ แนวทางแก้ไขคือทำให้ระเบิดอัจฉริยะ เดินทางไปถึงจุดที่ต้องการแล้วเลือกเป้าหมายได้อย่างจำเพาะเจาะจง (tissue or organ specific) เช่นบางกรณีหมออาจฉีดระเบิดอัจฉริยะเข้าสู่อวัยวะที่ต้องการโดยตรงเช่น ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ หรือฉีดเข้าสมอง เป็นต้น (ดูภาพประกอบ)

พันธุกรรมบำบัด : คือ การนำยีนใส่เข้าไปในเซลล์เพื่อป้องกันหรือรักษาโรค
ดังตัวอย่าง การใช้ยีนจากไวรัสเฮอร์ปี่บำบัดมะเร็งสมอง

กลยุทธ์ในการใช้พันธุกรรมบำบัดมะเร็งต่อมลูกหมาก ประกอบด้วย

· การเสริมภูมิคุ้มกันของร่างกายเพื่อต่อต้านมะเร็ง

· เสริมการแสดงออกของยีน

· นำเซลล์มะเร็งไปสู่เส้นทางแห่งความตาย

· นำยีนพิษไปช่วยทำลายเซลล์มะเร็ง

· นำกลไกหลายๆ อย่างดังกล่าวมาควบกัน

· หรือใช้ร่วมกับเคมีบำบัดและรังสีวิทยาที่ใช้กันอยู่ก่อนแล้ว

ในแง่ของภูมิคุ้มกันบำบัดนั้น อาจทำได้โดยฉีดวัคซีนเข้าไปเสริมการตอบสนองด้านภูมิต้านทาน หรือฉีดเข้าไปในก้อนมะเร็งโดยตรง

พันธุกรรมบำบัดเชิงแก้ไข (corrective gene therapy)

ในเมื่อโรคบางอย่างเกิดขึ้นจากความผิดปกติของยีน ซึ่งอาจจะเป็นมาแต่กำเนิด หรือเป็นผลกระทบจากสิ่งแวดล้อมที่ก่อให้เกิดความเสียหายแล้วกลายพันธุ์จนเป็นมะเร็งในเวลาต่อมา ดังนั้นแนวคิดหนึ่งคือ หาทางแก้ไขยีนที่กลายพันธุ์ไปหรือใช้ยีนปกติเข้าไปแทนที่

อีกวิธีหนึ่งคือ การทำพันธุกรรมบำบัดแบบคามิคาเซ กล่าวคือ นำพาหนะหรือระเบิดอัจฉริยะ ที่บรรจุยีนปกติแล้วส่งเข้าไปในร่างกายแบบทหารกล้าตายคือ ทำลายอวัยวะเป้าหมายทั้งอวัยวะเลย โดยไม่ต้องแยกว่าเซลล์ไหนดีเซลล์ไหนร้าย เรียกว่า suicide gene therapy อย่างนี้ทำได้กับอวัยวะ ที่ร่างกายไม่ต้องมีก็ได้ เช่น ต่อมลูกหมาก

อีกทิศทางหนึ่งของการใช้พันธุกรรมบำบัดมะเร็งเรียกว่า "oncolytic virus gene therapy" คือ เอาไวรัสจำนวนมากเช่นนับล้านๆ ตัวมาแต่งตัวเสียใหม่แล้วใส่กลับเข้าไปในร่างกายเพื่อจัดการกับเซลล์มะเร็ง

จากการทดลองใช้พันธุกรรมบำบัดรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก (phase I clinical trial) "LXSN-BRCA-I phase I" นั้น นักวิจัยฉีดสารพันธุกรรมที่สอดใส่ไว้ในไวรัสกลับเข้าไปในต่อมลูกหมาก แล้วติดตามดูเป็นเวลา 6 เดือน ปรากฏว่าต่อมลูกหมากฝ่อลง

แล้วจะรู้ได้อย่างไรว่าฝ่อจากพันธุกรรมบำบัด ?

วิธีพิสูจน์คือเจาะชิ้นเนื้อต่อมลูกหมากที่เหลืออยู่มาดู ก็พบว่าเป็นจริงและนำไปสู่การทดลองขั้นที่ 2 (phase II)

พันธุกรรมบำบัดสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมาก

อวัยวะหนึ่งซึ่งเหมาะแก่การทดลองทำพันธุกรรมบำบัดคือ ต่อมลูกหมาก เพราะว่า

· มะเร็งต่อมลูกหมาก พบได้บ่อย

· คนเราไม่ต้องมีต่อมลูกหมากก็ได้

· ต่อมลูกหมาก เข้าถึงได้หลายทาง

· ต่อมลูกหมากเป็นอวัยวะที่ติดตามเฝ้าดูได้ง่าย

· มีสารที่เจาะติดตามได้อย่างจำเพาะ คือ PSA

ขณะนี้ พันธุกรรมบำบัดเชิงแก้ไขสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทดลองทำกัน อยู่ในโลกประกอบด้วยรหัสเหล่านี้ คือ

· LXSN-BRCA 1

· Ad CMVP 21

· Ad CMVP 53

· Ad Plb (GXT-001)

· ANTI-GENE-C-MIC

การใช้พันธุกรรมบำบัดโรคหัวใจขาดเลือด

แต่ละปีมีชาวอเมริกันราว 4 แสนคนที่ต้องเข้ารับการผ่าตัดต่อเส้นเลือดใหม่ไปเลี้ยงหัวใจ ที่ขาดเลือดและอีก 5 แสนคนที่ใช้วิธีถ่างเส้นเลือดเลี้ยงหัวใจที่ตีบตันให้เปิดออก (angioplasty)

สิ่งที่ชาวอเมริกันปีละนับล้านคนและชาวโลกอีกหลายล้านคนได้จากการบำบัดหรือหัตถการดังกล่าวคือ การมีโอกาสดำเนินชีวิตต่อไป เสียอย่างเดียวผลการผ่าตัดหรือขยายเส้นเลือดจะดีอยู่ไม่กี่ปี แล้วเส้นเลือดเลี้ยงหัวใจก็จะกลับตีบลงอีก ทำให้ต้องเข้าโรงหมอเพื่อการรักษาใหม่แต่ทุกๆ 1 ใน 10 คนเหล่านี้ หมอหมดทางช่วยเพราะหัวใจเกิดแผลเป็นเสียจนทำอะไรไม่ได้

นักวิจัยจึงสรรหาแนวทางใหม่โดยอาศัยหลักการของพันธุกรรมบำบัดเพื่อสั่งการให้หัวใจ สร้างเส้นเลือดใหม่แทนเส้นเก่าที่ใช้การไม่ดีแล้ว ความก้าวหน้าในส่วนนี้เป็นที่น่าตื่นเต้นมาก มีการทดลองทำในคนไข้หัวใจขาดเลือด 1,000 คน ตามศูนย์แพทย์ต่างๆ 50 แห่ง โดยส่วนใหญ่ทำร่วมกับการผ่าตัดต่อเส้นเลือดใหม่หรือการขยายเส้นเลือด แต่ต่อไปจะทำเดี่ยวๆ ในคนที่ทำวิธีอื่นไม่ได้แล้ว วงการแพทย์รู้มานานแล้วว่าร่างกายมนุษย์มีกลไกช่วยเหลือตัวเอง อย่างเช่นหัวใจนั้นถ้าเลือดมาหล่อเลี้ยงไม่พอ เกิดการขาดออกซิเจนแล้วมันจะสร้างเส้นเลือดใหม่ เพื่อช่วยนำเลือดมาเลี้ยงให้มากขึ้น กระบวนการนี้เรียกว่า "แองจิโอเจนเนสิส" (angio genesis) อย่างไรก็ตามกระบวนการตามธรรมชาตินี้เกิดขึ้นช้าเกินการ

เมื่อราว 10 ปีก่อนหน้านี้เอง นักวิจัยค้นพบสารโปรตีนชนิดหนึ่งซึ่งต่อมาเรียกว่า "ปัจจัยแห่งการเจริญเติบโต" (growth factor หรือ GF) ซึ่งร่างกายใช้ประโยชน์ในการนำไปช่วย สร้างเส้นเลือดใหม่ได้ โปรตีนนี้ทำหน้าที่เหมือนโฟร์แมนที่ควบคุมการก่อสร้างคือ กำกับดูแลให้ทุกสิ่งทุกอย่างทุกขั้นตอน เป็นไปตามกำหนดการทดลองในสัตว์แสดงให้เห็นว่ามีหลายวิธีที่จะนำโปรตีน GF ไปสู่หัวใจได้ เช่นการฉีดยีนนี้โดยลำพังหรือฝากไปกับไวรัสที่จะช่วยไปสั่งให้กล้ามเนื้อหัวใจเริ่มผลิต GF เสียเองหรือถ้าไม่อยากใช้ยีนก็ใช้ของสำเร็จรูปคือ โปรตีน GF

ข้อดีของพันธุกรรมบำบัดในกรณีนี้คือ ทำเพียงครั้งเดียวยีนก็จะมีการสั่งการให้ผลิตโปรตีน GF ไปเรื่อยๆ ในขณะที่ถ้าใช้วิธีฉีดโปรตีนโดยตรงต้องทำซ้ำบ่อยๆ ทุก 2-3 เดือน แต่มีเป้าหมายเดียวกันคือ สั่งให้หัวใจสร้างเส้นเลือดใหม่ๆ ทั่วไปหมด โดยจะเป็นเส้นเลือดฝอยเล็กเสียจนมองไม่เห็น ต้องอาศัยดูอาการเจ็บหน้าอกที่หายไป ออกกำลังกายได้ดีขึ้น คุณภาพชีวิตดีขึ้นเป็นตัววัด

ในอนาคต นักวิจัยคิดว่ามีความเป็นไปได้มากเลยที่จะใช้หลักการพันธุกรรมบำบัดรักษามะเร็ง ให้หายขาดได้ ความหวังนี้ใกล้เข้ามาทุกทีโดยเฉพาะอย่างยิ่งจะมีการนำพันธุกรรมบำบัด ไปจับมือกับวิธีการบำบัดอื่นที่มีอยู่แล้ว ระดมพลังทำลายมะเร็งได้แก่ รังสีวิทยา เคมีบำบัด และภูมิคุ้มกันบำบัด